El 29 de julio de 1958, el entonces presidente de Estados Unidos, Dwight Eisenhower, firmó el acta fundacional del organismo, que sustituía al antiguo National Advisory Commitee for Aeronautics, fundado en 1915. Oficialmente, la NASA empezó a funcionar el 1 de octubre de 1958.

Desde entonces, la agencia ha llevado a cabo un total de 98 misiones, de las cuales actualmente se encuentra inmersa en 75, a las que pretende sumar otras seis en el futuro, como la de retorno al telescopio Hubble o una nueva expedición a la Estación Espacial Internacional (ISS, en sus siglas en inglés) junto con la Agencia Federal del Espacio Rusa.

De los 23 programas históricos destacan la misión 'Apollo', impulsada por el presidente Kennedy, que culminó con la llegada del primer hombre a la Luna en 1969, y la misión 'Mars Pathfinder', en 1996, que significó el comienzo de la exploración en el planeta Marte.